Lars Bertram, M.D., Mikko Hiltunen, Ph.D., Michele Parkinson, B.S., Martin Ingelsson, M.D., Christoph Lange, Ph.D., Karunya Ramasamy, B.S., Kristina Mullin, B.S., Rashmi Menon, B.S., Andrew J. Sampson, B.A., Monica Y. Hsiao, B.S., Kathryn J. Elliott, M.S., Gonül Velicelebi, Ph.D., Thomas Moscarillo, B.A., Bradley T. Hyman, M.D., Steven L. Wagner, Ph.D., K. David Becker, Ph.D., Deborah Blacker, M.D., Sc.D., and Rudolph E. Tanzi, Ph.D.
 
From the Genetics and Aging Research Unit (L.B., M.H., M.P., K.M., R.M., A.J.S., M.Y.H., R.E.T.) and the Alzheimer Disease Research Unit (M.I., K.R.. B.T.H.), MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, Department of Neurology, and the Gerontology Research Unit, Department of Psychiatry (T.M., D.B.), Massachusetts General Hospital, Charlestown; the Departments of Biostatistics (C.L.) and Epidemiology (D.B.), Harvard School of Public Health, Boston; and Neurogenetics, La Jolla, Calif. (K.J.E., G.V., S.L.W., K.D.B.).
 
Recentes análises sugerem que os conhecidos genes para a doença de Alzheimer são responsáveis por menos da metade da variância genética desta doença. O gene que codifica a ubiquilina 1 (UBQLN1) é um dos vários genes candidatos para fator causal da doença de Alzheimer, estando localizado perto de um bem estabelecido pico de linkage no cromossoma 9q.
 
Foram avaliados 19 polimorfismos de nucleotídeos isolados em três genes em relação à região de linkage do cromossoma 9q em 437 famílias com doença de Alzheimer, tratadas no National Institute of Mental Health, (NIMH) com um total de 1.439 pacientes. Os pacientes foram testados em relação ao polimorfismo de nucleotídeo em busca de um resultado positivo em série independente de 217 amostras discordantes para doença de Alzheimer (Consortium on Alzheimer Genetics (CAG) amostra de 489 indivíduos), sento também observado o efeito funcional do polimorfismo de nucleotídeo único no tecido cerebral de 25 pacientes portadores de doença de Alzheimer e 17 controles.
 
RESULTADOS
 
Na amostra NIMH foi observada uma associação significativa entre a doença de Alzheimer e vários polimorfismos de nucleotídeo único no UBQLN1. Foi confirmada pelo autor a associação na amostra do CAG. O risco conferido pelo halotipo em ambas as amostras foi definido por um único polimorfismo de nucleotídeo único localizado abaixo do exon 8. O risco do alelo foi associado com um aumento da dose dependente do locus alternativo UBQLN1 (perda do segmento 8) transcrito no RNA extraído de amostras cerebrais de pacientes com doença de Alzheimer.
 
CONCLUSÃO
 
Os achados do autor sugerem que as variantes genéticas do UBQLN1 no cromossoma 9q22 aumentam substancialmente o risco de doença de Alzheimer, possivelmente por influenciar “splicing” alternativo deste gene no cérebro.
 
 
 Fonte: NEJM Volume 352:884-894 March 3, 2005 Number