HISTÓRIA DA ASMA

1900 - Publicado o primeiro estudo sobre a utilização do corticóide em asma aguda, por S. Solis-Cohen , que utilizou um extrato bruto de glândula adrenal.
1903 - J.G.M. Bullowa e D.M Kaplan (40) do Montefiore Home for Chronic Invalids utilizaram pela primeira vez a adrenalina por via parenteral no tratamento da asma. A via era a subcutânea, e a dose preconizada 0,15 a 0,3 mg 1:1000 de adrenalina.
1905 - Alfred Wolff-Eisener propôs que a rinite era um fenômeno anafilático que ocorria nas conjuntivas. Ele demonstrou que praticamente todos os 90 pacientes asmáticos testados reagiam positivamente a uma suspensão de polens aplicada nos olhos.
1908 - A.G. Ellis descreveu a associação entre eosinofilia sangüínea e pulmonar com a asma, ao relatar estes achados em um paciente que morrera da doença.
1910 - James Meltzer influenciado pelas pesquisas de John Auer e Paul A. Lewis, que descreveram a "morte imediata anafilática" em porquinhos-da-índia, propôs que o paroxismo da asma era uma manifestação de anafilaxia.
1918 - Isaac Chandler Walker , médico de Boston, relatou que nem todos os asmáticos demonstravam reação cutânea de hipersensibilidade e propôs a classificação da doença de acordo com a resposta ao teste: extrínseca, quando reagia ao teste cutâneo e intrínseca, quando sem resposta.
1919 - Maxmilien A. Ramirez (1891-1946), médico de Nova York, relata um caso não habitual de asma no The Journal of American Medical Association. Tratava-se de um paciente sem antecedente alérgico conhecido que recebera uma transfusão de sangue para correção de anemia. Duas semanas após a transfusão, durante um passeio de charrete puxada a cavalos no Central Park, apresenta um desconforto respiratório que se transforma rapidamente em uma crise de asma, obrigando-o a recorrer a serviço de emergência. Na manhã seguinte, nas mesmas circunstâncias, a crise se repetiu. Após uma longa pesquisa, Dr Ramirez pôde determinar a origem das crises. O doador do sangue transfundido foi encontrado, quando se constatou que o mesmo era alérgico ao pêlo e escamas de cavalos. Concluiu-se pela presença de um fator no soro implicado no mecanismo desencadeante da asma, que foi na ocasião denominado de "corpo anafilático".
1921 - Alexander e Padock desencadearam broncoespasmo leve em paciente asmático através da injeção de pilocarpina subcutânea.
1922 - Primeira descrição detalhada dos achados de necropsia da asma brônquica, tanto macroscópicos como microscópicos, apresentada por H.L. Huber e K.K. Koessler .
1922 - Demonstrada em laboratório por Samson Raphael Hirsh a ação broncodilatadora da aminofilina, atuando sobre a musculatura lisa.
1928 - Wilhem Storm van Leeuwen foi o primeiro a estudar a asma induzida pela aspirina (AIA). Efetuou teste de provocação em 100 asmáticos e provocou reação pulmonar em 16.
1928 - H. Dekker foi o primeiro a relacionar ácaro e asma.
1933 - I.G. MacDonald foi um dos primeiros a chamar a atenção para o intenso infiltrado eosinofílico das vias aéreas de pacientes que morriam de asma.
1934 - F.A. Stevens descreveu pela primeira vez o teste de provocação brônquica com alérgenos.
1936 - A aminofilina foi utilizada pela primeira vez na asma aguda, em pacientes que não respondiam à adrenalina. Em 1937 G. Hermann et al relataram a eficácia da aminofilina por via endovenosa em 41 casos de asma grave. A dose preconizada era de 480 mg lentamente aplicada, relatando na ocasião poucos efeitos colaterais e intenso alívio da dispnéia.
1941 - L. Dautrebande e E. Philpott experimentalmente desencadearam broncoespasmo semelhante à asma pela inalação do agente colinérgico carbacol.
1946 - John J. Curry demonstrou que tanto a histamina por via parenteral como por inalação determinava queda na capacidade vital em asmáticos, o que não ocorria em pessoas normais.
1949 - Utilização do ACTH no tratamento da asma aguda e crônica, pelo grupo do Johns Hopkins Hospital.
1950 - Demonstrado pela primeira vez o poder da cortisona no alívio do estado de mal asmático e controle da asma crônica severa, por Haydon Carryer . Este autor aplicou 100 mg de cortisona por via intramuscular, diariamente, a um pequeno grupo de pacientes, através de estudo duplo-cego controlado, estabelecendo a alta eficácia da droga no tratamento da asma.
1951 - Mesmo antes do conhecimento da asma como doença inflamatória, o corticóide inalado já era utilizado. A primeira utilização foi feita por M.L. Gelfand em 1951, em cinco pacientes asmáticos, utilizando 50 mg de acetato de cortisona por duas semanas. Embora tenha ocorrido resposta favorável, o breve tratamento não foi suficiente para uma avaliação criteriosa.
1955 - Introdução por H.L. Herzog de dois corticóides utilizados por via oral, a prednisona e a prednisolona, ambas com pequena ação mineralocorticóide, testados na asma por A.L. Barach.
1955- George Maison, então Presidente do Riker Laboratory (hoje 3M Pharmaceuticals), desenvolveu um dispositivo conhecido como spray dosificador, que veio facilitar o manejo da asma. Trata-se de uma pequena lata pressurizada, que contém a medicação em solução ou mais freqüentemente, em suspensão, num propelente líquido. Este dispositivo foi comercializado em 1956, após aprovação pelo FDA.
1958 - Franklin e colaboradores administraram prednisolona em spray, tendo como veículo o freon. A dose total diária era de 18 mg e conseguiram parâmetros de função pulmonar semelhantes aos obtidos quando de doses mais elevadas por via oral.
1959 - Introdução do peak flow meter por B.M. Wright , instrumento para medir o fluxo expiratório máximo, durante uma expiração forçada.
1967 - R.E.C. Altounyan foi o primeiro a descrever o efeito inibidor da inalação do cromoglicato de sódio sobre a asma, induzida experimentalmente no homem. O cromoglicato foi a primeira droga para uso profilático na doença.
1967 - M.I.A. Spieksma e R. Voorhorst identificaram o ácaro da poeira doméstica, o Dermatophagoides pteronyssinus.
1972 - Lançada a primeira droga utilizada em grande escala no tratamento tópico da rinite e asma, o dipropionato de beclometasona (DPB).
1998 - H.U Simon demonstrou que a eosinofilia tecidual associada às doenças alérgicas é conseqüência de um retardamento na apoptose do eosinófilo.
1999 - Clonagem e caracterização molecular e farmacológica do receptor CysLT1 humano, por K.R Lynch.


DEFINIÇÃO

A asma é uma condição inflamatória crônica das vias aéreas, cuja causa não está completamente elucidada. Em conseqüência da inflamação as vias aéreas tornam-se hiper-responsivas e se estreitam facilmente em resposta a inúmeros estímulos. Isto pode resultar em tosse, sibilos, sensação de opressão torácica e dispnéia, sendo estes sintomas mais comuns à noite. O estreitamento das vias aéreas é geralmente reversível, porém, em pacientes com asma crônica, a inflamação pode determinar obstrução irreversível ao fluxo aéreo. As características patológicas incluem a presença de células inflamatórias nas vias aéreas, exsudação de plasma, edema, hipertrofia muscular, rolhas de muco e descamação do epitélio.


INTRODUÇÃO

A característica principal da asma é a inflamação. A asma é caracterizada pelo aumento da expressão de múltiplas proteínas que estão envolvidas em uma complexa cascata inflamatória. Estas proteínas inflamatórias incluem citocinas, quimiocinas, enzimas que produzem mediadores inflamatórios, receptores para mediadores inflamatórios e adesão de moléculas. O aumento da expressão da maioria destas proteínas é resultado de um aumento na transcrição genética, sendo que vários destes genes não são expressos em células normais sob condições habituais. Mudanças na transcrição de genes são reguladas por fatores de transcrição. Nas doenças inflamatórias, os fatores de transcrição ativados por estímulos inflamatórios (alérgenos, vírus, oxidantes e citocinas) acionam genes, determinando aumento da síntese de proteínas inflamatórias.
A asma é uma doença genética complexa. Após a introdução de técnicas avançadas de biologia molecular, estudos começaram a ser efetuados com o propósito de avaliar se a asma é determinada geneticamente ou se aberrações genéticas são necessárias para permitir que fatores ambientais determinem a expressão clínica da doença. Os dados atuais sugerem que ambas as hipóteses são corretas.
A expressão clínica do fenótipo da asma pode refletir uma complexa interação entre um número muito variado de genes predisponentes e suas variantes polimórficas, associada a relevantes influências ambientais. A asma pode ser desencadeada em conseqüência de inalação de poeira doméstica, polens, pêlos, substâncias excretadas por animais, irritantes (fumaça de cigarro, poluição ambiental, smog, gás natural, propano), pó de giz, odores fortes, aerossóis químicos, mudanças de temperatura e pressão do ambiente, distúrbios emocionais (ataques de pânico), hiperventilação e hipocapnia (riso, choro, grito), exercício, infecções virais, refluxo gastresofagiano, uso de beta-bloqueadores por via sistêmica ou tópica (colírios), uso de aspirina e outros antiinflamatórios não-hormonais, aditivos de alimentos (sulfitos, tartrazina) e fatores endócrinos (ciclo menstrual, gravidez, doença tireoideana).
A exposição a alérgenos, particularmente nos primeiros anos de vida, pode determinar inflamação crônica alérgica nas vias aéreas de indivíduos geneticamente suscetíveis. Outros fatores de risco para o desenvolvimento de resposta inflamatória são: infecções virais na infância, ausência de amamentação com leite materno, exposição ambiental domiciliar à fumaça do tabaco de pais fumantes, poluição atmosférica (sem evidências convincentes) e dietas com baixos teores de antioxidantes ou ácidos graxos poliinsaturados.
A obesidade é um fator de risco reversível e independente para a asma, mais relacionado às mulheres e aparentemente sem qualquer efeito na alergia.
Uma nova hipótese para a asma relaciona-a a certas infecções, pela detecção nas vias aéreas, principalmente em pacientes com asma severa, de Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae pela reação em cadeia da polimerase (PCR). Alguns estudos, embora em pequena escala, corroboram esta teoria, demonstrando melhora estatisticamente significante na função pulmonar e na redução da responsividade brônquica à histamina, após tratamento com macrolídeos.
Na maioria dos casos a asma é primariamente uma doença alérgica. As doenças alérgicas são caracterizadas por reações bifásicas mediadas pela imunoglobulina E (IgE). A resposta imediata se desenvolve alguns minutos (15-20 min) após a exposição ao antígeno, resolvendo-se em 1-2 h. A fase tardia ocorre em aproximadamente 2/3 dos asmáticos, desenvolve-se de quatro a oito horas após a provocação alérgica e associa-se à transitória eosinopenia sangüínea (2-96 h), simultânea ao aparecimento de eosinófilos no lavado bronco-alveolar (BAL). A resposta das vias aéreas à provocação antigênica se presta particularmente para o estudo e compreensão da patogênese da inflamação na asma. Nesta, várias células são ativadas gerando um processo caótico cíclico, com substâncias ativando e reativando outras células, mesmo quando a causa desencadeante já tenha sido removida. A inflamação é a responsável pelo aumento da responsividade brônquica.


EPIDEMIOGIA

No Ocidente a asma é a única doença crônica tratável que aumenta em prevalência e em número de internações. Este aumento ocorre em todas as classes sociais. A prevalência varia de 3 a 7% da população geral, havendo variação deste índice de região para região e de país para país (2-5). Em 1998 nos EUA, dados do NCHS (National Center for Health Statistics E-Stats) – Division of Data Services do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimavam em 10,6 milhões (39 por 1.000) o número de pacientes com asma. Isto representa 6,8 milhões de adultos (35 por 1.000) e 3,8 milhões de crianças (53 por 1.000), tendo ocorrido mais de 2 milhões de visitas a serviços de emergência.
A genética apresenta um papel importante na expressão da asma. O risco de desenvolver asma na infância está relacionado à presença da doença nos pais. Se um dos pais sofre de asma, o risco de a criança desenvolver asma é de 25%. Se ambos os pais são asmáticos esta taxa pode alcançar 50%. Além disso, estudos com os gêmeos, encontraram taxas de concordância para asma que variam de 4,8 a 33% para gêmeos dizigóticos e de 12 a 89% para gêmeos monozigóticos.
A prevalência da asma varia de 25 a 50% quando um ou ambos os pais têm asma ou rinite alérgica.
Cerca de 50% dos casos iniciam-se antes da idade de dez anos. Nas crianças há predomínio do sexo masculino, variando entre 3:2 a 2:1. Esta supremacia está relacionada à possível maior produção de IgE e ao maior tônus das vias aéreas, que também são mais estreitas nos meninos. O índice passa a 1:1 entre os 10 e 12 anos, quando a relação diâmetro/comprimento passa a ser a mesma para ambos os sexos, quando ocorrem mudanças no tamanho do tórax em meninos, o que não acontece com as meninas. Na idade adulta passa a ocorrer predomínio do sexo feminino. Cerca de 25% dos casos iniciam-se após a idade dos 40 anos, quando passa a predominar o sexo feminino.
Vários estudos sobre prevalência demonstram preponderância na infância (aproximadamente 8 a 10% da população) com um declínio nos adultos jovens (5 a 6%), ocorrendo uma segunda elevação no grupo maior de 60 anos de idade, alcançando a faixa de 7 a 9% da população (3,8-11).
Em muitos pacientes, principalmente naqueles em que a doença iniciou-se antes dos 16 anos, pode ocorrer regressão espontânea, não mais havendo crises de broncoespasmo. Em um terço a asma persistirá na idade adulta. Alguns fatores para a persistência da doença são:

▪ Sexo feminino
▪ Início da doença aos ≥ 2 anos de idade
▪ Pico de fluxo expiratório constantemente baixo durante a infância
▪ Pais com asma
▪ Contínua exposição a alérgenos
▪ História de eczema e rinite

Estimou-se em 100—150 milhões o número provável de asmáticos no mundo, no ano 2000, com cerca de 180.000 mortes decorrentes da doença.
Nos EUA a prevalência da asma vem aumentando desde o início da década de 1980 para todas as idades, sexos e grupos raciais. Análise de dados do CDC de 1980 a 1993, indica que a taxa anual por asma entre 0 e 24 anos aumentou 118% e a taxa de hospitalização 28%. Em 1998 a prevalência era maior nas crianças do que em adultos, com preponderância em não hispânicos de raça negra. Na população geral, a prevalência era maior no sexo feminino, enquanto que na infância ocorria supremacia do sexo masculino. Em 1998 ocorreram 14 milhões de consultas médicas ambulatoriais. Os atendimentos em serviços de emergência alcançaram 2 milhões - 76 por 10.000, com predomínio da raça negra - 204 por 10.000), com 423.000 internações. A taxa mais alta de hospitalização por asma ocorreu em crianças com menos de 4 anos - 47 por 10.000. A asma continua a ser uma das doenças crônicas mais comuns em todas as idades, sendo a mais freqüente doença crônica da infância (5).
Segundo o DATASUS do Ministério da Saúde do Brasil, em média, anualmente ocorrem de 300 a 350.000 internações por asma, constituindo-se na terceira ou quarta causa de hospitalizações pelo Sistema Único de Saúde (SUS), conforme o grupo etário considerado. Na faixa dos adultos jovens, de 20 a 29 nos de idade, tornou-se até, em alguns anos, a primeira causa de internação.
Além dos fatores genéticos a asma sofre influências ambientais, que são múltiplas, e não são idênticas para todas as populações. Nos países industrializados, a prevalência aumenta 50% a cada dez anos. Na Nova Zelândia e Austrália, mais de um adolescente em cada grupo de cinco é acometido por esta doença. A influência do ambiente fica evidente na “urbanização” das crianças africanas Xhosa do Transkei, na África do Sul. Quando estas migram do campo para a periferia da Cidade do Cabo, a prevalência aumenta de 0,15 para 3,2%.
Vários estudos demonstram uma associação entre alta morbidade/mortalidade e áreas geográficas de baixo perfil socioeconômico. Áreas de pobreza tendem a apresentar grande densidade populacional com um número maior de habitantes por domicílio, e elevada concentração de habitações por prédio, havendo intensa exposição aos alérgenos da barata, de gatos e de fungos (mofo). A asma é mais freqüente e severa na população pobre, em todos os grupos etários analisados, sendo a mortalidade mais elevada nesta camada da população. Em conseqüência, a admissão hospitalar também é maior para as pessoas de condição social inferior (13-15).
A asma ocorre em todas as raças e em todas as condições ambientais, não existindo grandes diferenças na prevalência entre as etnias. As exceções são o povo Maoris, tribo da Nova Zelândia descendente dos Polinésios, cuja prevalência e mortalidade estão acima da média, e os Aborígenes Australianos, com menor prevalência e mortalidade. Existem, entretanto, certas diferenças étnicas localizadas como nos EUA onde a prevalência é 50% maior em crianças de raça negra na periferia das grandes cidades, quando comparada as brancas, sendo a mortalidade de duas a dez vezes maior nos negros do que nos brancos. Fato semelhante foi descrito com os negros sul-africanos quando comparados ao brancos da mesma região.
A prevalência da atopia em pacientes com asma varia de 23 a 80%, dependendo da idade da população e como a atopia é definida. Levando-se em consideração a relação entre hiper-responsividade brônquica e IgE sérica, virtualmente todos os pacientes com asma têm um componente atópico. No estudo de Tucson, crianças com testes cutâneos negativos apresentavam prevalência para sibilos/asma de 2%, enquanto que em crianças com testes positivos a prevalência atingiu 14%, demonstrando a importante participação da alergia na asma.
Apesar do melhor conhecimento da fisiopatologia da asma e do aumento no número de medicamentos disponíveis, a incidência, a morbidade e a mortalidade têm aumentado no curso das últimas décadas. No Reino Unido a prescrição anual de medicamentos para asma dobrou desde 1982. Em 1998, nos EUA, os custos diretos e indiretos da asma foram estimados em US$ 11,3 bilhões, sendo que US$ 3,6 bilhões em internações hospitalares.
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), ocorreram 180.000 mortes por asma em 1997. Em 1987 ocorreram 4.360 mortes nos Estados Unidos, valor este superior em 31% ao declarado em 1980. Informações de 1998 do CDC relatam 5.438 mortes por asma, ou 2,0 por 100.000, sendo rara a morte entre as crianças — 0,4 por 100.000. No Reino Unido, a média anual de morte é de ~ 1.500, sendo a maioria em idosos. Como exemplo, citamos a estatística de 1999, quando ocorreram vinte e cinco óbitos em crianças e mais de 500 adultos com idade inferior a 65 anos. Atualmente a mortalidade nos EUA para a população entre cinco e 34 anos de idade é de 0,4 por 100.000 habitantes. No Brasil ocorrem anualmente, em média, 2.050 óbitos por asma e o coeficiente global de mortalidade no período 1980 a 1991 decresceu de 1,93 mortes por 100.000 habitantes para 1,16 por 100.000. A partir de 1992, a tendência tem sido de elevação, partindo de 1,36 e chegando a 1,58 por 100.000 em 1995. Em 1996, caiu para 1,36 por 100.000. A figura demonstra-se o número absoluto de mortes no período de 1980 a 1996.

Número absoluto de mortes por asma no Brasil - 1980-1996. A taxa de morbidade e mortalidade por asma tem aumentado significativamente em várias partes do mundo como no Japão e nos Estados Unidos. Reduções na mortalidade são evidenciadas em outros países como Austrália, Alemanha, Nova Zelândia, Inglaterra e País de Gales, sendo que nestes dois últimos, o decréscimo ocorre gradualmente desde a metade da década de 1980.
 
 
 PATOLOGIA
 
 Nos pacientes mortos em decorrência de estado de mal asmático ou de asma fatal, a característica macroscópica mais importante é a hiperinsuflação pulmonar com palescência, sem que ocorram áreas de enfisema centrolobular ou outras formas destrutivas de enfisema. Os pulmões permanecem distendidos mesmo após a abertura e/ou retirada do tórax. Áreas focais de atelectasias são encontradas, decorrentes da obstrução causada pela oclusão de brônquios e bronquíolos por muco espesso gelatinoso, de coloração amarelada. Os brônquios de todos os calibres, quando seccionados, apresentam paredes espessadas.
 A característica principal da patogênese asma brônquica é a limitação ao fluxo aéreo, que ocorre em decorrência de alterações inflamatórias cujas principais características são:
 Vasodilatação e congestão da microvascularização brônquica, com aumento na exsudação de plasma para o interstício e luz das vias aéreas e conseqüente edema. Mesmo pequenas quantidades de líquido intraluminal podem determinar aumento importante na resistência das vias aéreas. Ocorre ainda infiltração de células inflamatórias nos brônquios, principalmente por eosinófilos, linfócitos, mastócitos e macrófagos com descamação do epitélio brônquico e espessamento da membrana basal reticular. Hipersecreção mucosa, hipertrofia das glândulas mucosas, aumento das células caliciformes, com aumento de secreção intraluminal, e obstrução das vias aéreas por "rolhas" de muco.
 Contração e encurtamento da musculatura lisa espiral, que envolve a via aérea, com aumento da massa muscular, hipertrofia e hiperplasia muscular. Componentes do remodelamento brônquico.
 A presença de "rolhas" de muco indica deficiência crônica no sistema secretor de muco ou no clearance mucociliar, ou em ambos. O "tampão mucoso" na realidade não apresenta o muco como seu único componente, encontrando-se em sua constituição proteínas plasmáticas (albumina...), ADN, células (eosinófilos, linfócitos, macrófagos...), actina e proteoglicanos. As mucinas (MUC) constituem-se, entretanto, no principal elemento formador do componente gel, sendo formadas por glicoproteínas, cuja fonte nas vias aéreas, são as células caliciformes na superfície do epitélio e as células mucosas das glândulas submucosas. Em pacientes que morrem em estado de mal asmático, a mucina das "rolhas" de muco é intrinsecamente anormal em seu perfil biofísico, apresentando-se com alta viscosidade, sendo comum identificar-se nas "rolhas" de muco de pacientes com asma fatal, as proteínas da superfamilia das mucinas, MUC5AC e MUC5B. Os eosinófilos humanos ativados induzem a expressão da mucina MUC5AC nas células do epitélio das vias aéreas. Esta proteína apresenta um papel importante e bem caracterizado na excessiva produção de muco na asma, porém a participação das proteínas MUC5B e MUC2 não é tão clara e ainda não está completamente definida.
 Na asma, as glândulas mucosas são encontradas em toda a árvore brônquica, presentes inclusive nos bronquíolos periféricos, onde normalmente estão ausentes. As glândulas mucosas nos brônquios segmentares de pacientes com asma estão consideravelmente aumentadas, com volume duas vezes maior do que em normais. O aumento das células caliciformes pode ser obscurecido pela descamação epitelial.
 O agrupamento de células epiteliais ciliadas em cachos com mais de 100 células configura os chamados corpos de Creola.
 As espirais de Curschmann e os cristais de Charcot-Leyden são outras características, não patognomônicas, da asma. As espirais de Curschmann são criadas nas pequenas vias aéreas, e são formadas por muco condensado envolto por numerosas e tênues fibrilas. Os cristais de Charcot-Leyden são constituídos por um precipitado cristalino, decorrente da degeneração de eosinófilos, e são encontrados no escarro.
 A maioria dos pacientes com asma apresenta um comprometimento mais acentuado nas pequenas vias aéreas, entre 2 e 6 mm de diâmetro. Os brônquios apresentam com freqüência hiperplasia de células caliciformes, metaplasia e hipertrofia de glândulas mucosas, ectasia de ductos glandulares e desnudamento das células ciliadas resultando em perda da função ciliar, favorecendo a presença de muco intraluminal.
 A descamação das células epiteliais ciliadas ocorre devido a ação das proteínas liberadas pelos grânulos dos eosinófilos; pelo TNF dos macrófagos, pelas proteases; pelos radicais livres de oxigênio; ou em decorrência de edema da submucosa. Dados das últimas três décadas apresentam evidências de que o pulmão distal, que inclui as pequenas vias aéreas menores de 2 mm de diâmetro e o parênquima pulmonar, contribui também para a patogênese da asma. As pequenas vias aéreas de pacientes com asma apresentam uma contagem celular maior do que as vias aéreas de tamanhos médio e grande, sendo que os achados na biópsia transbrônquica são semelhantes aos obtidos quando de amostras obtidas por cirurgia. Nas pequenas vias aéreas ocorre preponderância de células inflamatórias na "zona externa" da parede brônquica, entre o músculo liso e a região da fixação alveolar, enquanto que a maior quantidade de eosinófilos nas grandes vias aéreas encontra-se na "zona interna" da parede brônquica, entre o músculo liso e a membrana basal epitelial.
 De acordo com a definição de asma, os sintomas estão associados a uma variável limitação ao fluxo aéreo, que pode ser revertida espontaneamente ou sob efeito do tratamento. Todavia, é por demais conhecido que a asma determina uma inflamação crônica das vias aéreas, com alterações estruturais na parede das vias aéreas (remodelamento) que podem ser irreversíveis mesmo com o tratamento, resultando em obstrução fixa irreversível.
 
 
 -REMODELAMENTO BRÔNQUICO
 
 As doenças inflamatórias agudas habitualmente se resolvem através de um processo de reparação, restaurando-se a estrutura normal e em conseqüência, a sua função.
 A lesão do epitélio brônquico na asma com perda da barreira de proteção expõe as estruturas mais profundas das vias aéreas aos fatores exógenos como alérgenos, vírus e poluentes atmosféricos e aos componentes endógenos como as enzimas proteolíticas (p. ex. triptase, quimase, e MMP-9 de mastócitos e eosinófilos). Em certos pacientes com asma, a resposta epitelial à injúria é falha, conduzindo a um longo e anormal processo de reparação, que resulta em alterações estruturais, coletivamente chamadas de remodelamento brônquico. O conjunto do epitélio e o tecido conjuntivo subepitelial, conhecido como EMTU (epithelial mesenchymal trophic unit) responde à injúria através de uma superprodução de fatores de crescimento pró-fibróticos, como por exemplo o TGF-β (transforming growth factor β), que estimulam os fibroblastos a se diferenciarem em miofibroblastos. O remodelamento das vias aéreas implica em mudanças estruturais no epitélio, (mio)fibroblastos e matriz extracelular (incluindo membrana basal) e músculo liso.
 Uma corrente atual, acredita que o remodelamento brônquico possa ocorrer independente da inflamação, correspondendo a um evento primário na história natural da doença, podendo entretanto, contribuir para o desenvolvimento e persistência do processo de inflamação das vias aéreas. Esta teoria pode ter importantes implicações no tratamento da doença, pois os agentes antiinflamatórios utilizados no tratamento atual, não teriam ação na prevenção ou na atenuação do processo de remodelamento.
 A literatura sobre obstrução fixa e asma ainda é escassa. O processo de injúria e reparação apresenta-se constantemente ativado, durante a inflamação crônica vista na asma. A incidência é maior em pacientes com asma não-alérgica severa, onde as alterações estruturais da parede brônquica são mais intensas. O remodelamento brônquico caracteriza-se por um processo de fibrogênese, com espessamento da membrana basal, edema, proliferação e congestão vascular da submucosa e lâmina própria com aumento da permeabilidade capilar. O remodelamento parece ser devido a uma persistência dos mecanismos crônicos de reparação, que determina várias alterações estruturais, com a combinação de um aumento na ativação de fatores pró-fibrose de crescimento e um desequilíbrio entre a síntese e a degradação de matriz extracelular (MEC). A MEC corresponde aos complexos macromoleculares relativamente estáveis, formados por moléculas de diferentes naturezas que são produzidas, exportadas e complexadas pelas células, modulando a estrutura, fisiologia e biomecânica dos tecidos. As proteínas colagênicas são os constituintes mais abundantes da MEC.
 Pacientes com asma apresentam brônquios com angiogênese exacerbada, mais vasos e maior percentual de área vascular do que em não-asmáticos. Aqueles com asma severa apresentam um número significativamente maior de vasos do que portadores de asma leve ou moderada. Os capilares e vênulas apresentam edema de suas paredes e espessamento da membrana basal subendotelial. Nas arteríolas evidenciam-se miócitos hipotróficos ou atróficos, além de fibroialinose de parede (6). A rede é muito rica na lâmina própria porém restrita entre as fibras musculares lisas onde ocorre menor infiltração inflamatória.
 
 DIAGNÓSTICO DA ASMA
 
 O diagnóstico da asma pode ser efetuado na grande maioria dos casos em função dos sintomas apresentados pelo paciente. Abaixo estão enumeradas algumas perguntas úteis, capazes de legitimar o diagnóstico da doença. No caso de qualquer uma das respostas ser positiva, considerar o diagnóstico de asma.
 Perguntas Úteis na Avaliação do Diagnóstico da Asma:
 
 O paciente apresentou uma crise ou crises recorrentes de dificuldade respiratória com sibilos?
 
 O paciente refere tosse a noite?
 
 O paciente apresenta dificuldade respiratória com sibilos ou tosse após o exercício?
 
 O paciente apresenta sibilos, opressão torácica ou tosse após exposição a alérgenos ou poluentes?
 
 Quando de resfriados, manifesta sinais de bronquite, cuja resolução é maior do que dez dias?
 
 Os sintomas melhoram com tratamento antiasmático apropriado?
 
 A avaliação de um paciente com suspeita de asma fundamenta-se em uma anamnese completa, incluindo um histórico ambiental detalhado, com a descrição dos potenciais desencadeantes das crises. A maioria dos especialistas em asma acredita que a história do paciente representa a parte mais importante da avaliação. As quatro manifestações clínicas mais importantes da asma são os sibilos, a dispnéia, a tosse (especialmente em crianças) e a sensação de opressão torácica.
 A asma é a causa mais comum de episódios recorrentes de tosse e sibilos em adultos e crianças, embora nem tudo que sibile seja asma. Várias doenças podem causar sibilos como a insuficiência ventricular esquerda, a doença pulmonar obstrutiva crônica, a disfunção das cordas vocais ou as obstruções brônquicas localizadas. Nas crianças, fibrose cística, bronquiolite aguda viral, bronquiomalácia, estenoses brônquicas ou traqueais, anéis vasculares e aspiração de corpo estranho podem cursar com sibilos.
 Os sibilos são sons adventícios contínuos polifônicos, de aráter musical, predominantemente expiratórios na asma, produzidos pela aceleração e turbilhonamento do ar nas vias aéreas estreitadas, gerando oscilações de suas paredes.A obstrução é mais grave, quando da associação de sibilos inspiratórios e expiratórios. A ausência de sibilos em um paciente asmático sinaliza como uma advertência de muita gravidade, sugerindo que os fluxos aéreos são tão baixos que não geram oscilações de parede, não determinando portanto manifestação acústica. Em outro extremo, os sibilos produzidos através de uma forte expiração forçada, não se correlacionam com o grau de obstrução ou com a hiper-responsividade brônquicas.O mecanismo da dispnéia ainda não é de todo conhecido. Ocorre devido ao esforço necessário para a manutenção da adequada ventilação.
 Acredita-se que a dispnéia seja decorrente da atividade tônica sustentada da musculatura inspiratória (5). Vários fatores aumentam a carga dos músculos inspiratórios que geram tensão para vencer o aumento da resistência que acompanha o broncoespasmo. Quando ocorre hiperinsuflação, os músculos inspiratórios tornam-se mais curtos e por conseguinte menos eficientes na geração de tensão.
 A tosse (geralmente não produtiva) é quase que constante na asma, podendo por vezes ser sua única manifestação. Geralmente é pior à noite e após grandes esforços.
 Acredita-se que a tosse seja decorrente do aumento da resistência ao fluxo nas vias aéreas centrais, onde os receptores da tosse são mais abundantes. McFadden (6) descreveu dois grupos de pacientes asmáticos, o primeiro só com tosse e o outro com dispnéia aos esforços. No grupo da tosse, a obstrução era principalmente em grandes vias aéreas, enquanto que no grupo cujo sintoma dominante era a dispnéia ocorria obstrução em pequenas vias aéreas, onde os receptores de tosse são mais raros.
 Estudos epidemiológicos demonstram a alta freqüência da associação entre asma e rinite. A associação existe em pacientes atópicos, e também naqueles com asma intrínseca, asma por aspirina e asma ocupacional. Em pacientes atópicos os sintomas nasais são aqueles da rinite alérgica, enquanto que nos não-atópicos a polipose nasosinusal é a manifestação dominante.
 O paciente que em vigência de asma aguda apresente dor torácica do tipo pleurítica, com dispnéia grave, cianose e taquipnéia, deve ser radiografado para avaliar a presença de pneumotórax. O pneumomediastino decorrente da hiperinsuflação pulmonar com ruptura alveolar no espaço intersticial, com dissecção central pelo ar (efeito Macklin) e o enfisema subcutâneo envolvendo a região cervical são raros, porém mais freqüentes do que o pneumotórax
 A radiografia de tórax tem papel limitado no diagnóstico da asma. É freqüentemente normal (> 80%), mesmo durante a crise aguda, e quando anormal, os achados são inespecíficos, como a hiperinsuflação e o espessamento da parede brônquica. Existem duas indicações principais para a execução da radiografia: 1) para excluir outras condições que causam sibilos, como insuficiência cardíaca (principalmente na criança), corpo estranho, tumor, etc. e 2) para identificar complicações como o pneumotórax e o pneumomediastino.
 A tomografia computadorizada (TC) do tórax de alta resolução com cortes finos (HRCT) tem permitido a visualização detalhada das vias aéreas, o que não ocorre na radiografia simples. Os achados mais comuns são o espessamento da parede brônquica, redução de sua luz, dilatação brônquica (bronquiectasias) e áreas de air trapping (10). Um estudo de Park et al. (11), comparando pacientes asmáticos e controles saudáveis, demonstrou que o espessamento das paredes brônquicas se correlaciona com o grau de obstrução, sendo a parede brônquica significativamente mais espessada em asmáticos do que em controles sem a doença (12). A intensidade do air trapping também se correlaciona com a gravidade da asma, embora a HRCT seja de valor limitado na distinção entre pacientes asmáticos com obstrução leve e indivíduos saudáveis (11).
 Outros métodos complementares para o diagnóstico, investigação e avaliação do diagnóstico diferencial da asma incluem:
 — Hemograma — apresenta eosinofilia, que demonstra a diátese atópica associada a asma, e que raramente excede 800 por mm3, mesmo nos casos mais severos;
 — Testes alérgicos cutâneos — para confirmar o componente alérgico da asma;
 — Escarro induzido — técnica utlilizada atualmente em pesquisas, com potencial aplicabilidade para propósitos diagnósticos. É uma técnica não-invasiva, um procedimento relativamente fácil para a sua obtenção e que permite a detecção da inflamação eosinofílica das vias aéreas, um achado constante nas biópsias brônquicas de pacientes com asma, mesmo nas de leve intensidade. A mesma técnica permite a detecção de certos mediadores que participam do processo inflamatório.
 — Dosagem da IgE total — freqüentemente elevada na asma, ressaltando-se que valores muito altos podem sugerir a aspergilose broncopulmonar alérgica. Outras causas não-alérgicas podem determinar elevação da IgE como as parasitoses, os defeitos imunes congênitos, e a imunosupressão (doença do enxerto-verus-hospedeiro).
 — Dosagem da IgE específica — A IgE específica é obtida pelos métodos RAST ou sistemas enzimáticos. Existem testes para mais de 500 alérgenos diferentes.
 — TC dos seios da face — o teste mais utilizado na investigação das vias aéreas superiores, capaz de diagnosticar a sinusite, a polipose sinonasal e nasal, que podem estar associadas a asma;
 — Broncofibroscopia — que deve ser utilizada com cautela. É um exame muito útil para confirmar a disfunção das cordas vocais. Indicada também quando de sibilância monofônica, principalmente em fumantes.
 – Avaliação do refluxo gastresofagiano através da endoscopia digestiva alta, monitorização do pH esofagiano, a cintilografia esofagiana noturna seguida de cintilografia pulmonar matinal e a ultra-sonografia
 – Marcadores da inflamação: contagem dos eosinófilos no sangue periférico, dosagem da ECP (proteína catiônica eosinofílica) no sangue, eosinófilos no escarro induzido, níveis da ECP no escarro, óxido nítrico exalado, excreção urinária do leucotrieno E4.

Diagnóstico Diferencial da Asma nas Crianças

Diagnóstico Diferencial da Asma nos Adultos

Outras causas de sibilos pouco comuns e que podem induzir um errôneo diagnóstico de asma incluem: deposição amilóide, síndrome carcinóide, condromalacia, aneurismas da aorta descendente, bócio mergulhante, granulomas, granulomatose alérgica com angiite (Síndrome de Churg-Strauss), torção brônquica pós-lobectomia, estenose por irradiação e a sepsis.

ALÉRGENOS – ASMA SAZONAL / PERENE

Cerca de 90% dos asmáticos entre 2 e 16 anos são alérgicos, 70% com menos de 30 anos também os são e cerca de 50% dos asmáticos maiores de 30 anos são concomitantemente alérgicos (1). O termo "alergia" foi introduzido em 1906 pelo pediatra vienense von Pirquet para designar a responsividade alterada do organismo. Ele observou que a introdução de uma substância externa em um tecido poderia alterar a sua responsividade quando de subseqüente contato com a mesma substância. Modernamente este termo tem sido utilizado para designar uma forma anormal (hiper-responsividade) do organismo para responder aos estímulos antigênicos (antígenos), que são inativos em indivíduos normais.
Os alérgenos são em sua grande maioria proteínas solúveis em água ou glicoproteínas, apresentam diâmetro entre 2 e 60 μm, têm baixo peso molecular (5-50 kDa) e freqüentemente apresentam propriedades aerodinâmicas (aeroalérgenos). Exercem em seu estado natural as funções de enzimas (por ex., proteólise), podendo aumentar a permeabilidade das mucosas onde rapidamente penetram, desencadeando sintomas em pacientes alérgicos, estimulando a produção de anticorpos IgE. As respostas imunes aos alérgenos inalados incluem também anticorpos IgG, anticorpos IgA e células T.
A atopia, com ou sem sintomas clínicos, é o fator de risco mais importante no desencadeamento da asma. O termo atopia vem do grego atopos que significa estranho e foi introduzido por A.F. Coca e R. Cooke (2) em 1923, para descrever doenças alérgicas. A atopia é uma predisposição genética de certos indivíduos para a síntese inapropriada de IgE específica para componentes protéicos de aeroalérgenos ambientais inalados. Estudos recentes sugerem que a atopia esteja ligada a determinadas regiões de cromossomos, particularmente 11q e 5q (3-6). O risco de desenvolver asma é 10-20 vezes maior em atópicos do que em não-atópicos. A atopia é uma síndrome familial que além da asma inclui a febre do feno (rinite atópica) e o eczema (dermatite atópica). Algumas doenças alérgicas, como a dermatite de contato e a pneumonite por hipersensibilidade, desenvolvem-se através de mecanismos IgE-independentes e são consideradas doenças alérgicas não-atópicas.
A atopia pode ser determinada, através de testes cutâneos (punctura e escarificação), pela IgE específica (RAST) para alérgenos comuns e pela dosagem da IgE sérica total, embora 40% dos asmáticos alérgicos se apresentem com valores IgE normais. A elevação da IgE não é um atributo somente da atopia, sendo encontrada em outras patologias como nas doenças parasitárias, no mieloma, nas doenças inflamatórias crônicas intestinais, na infecção pelo vírus do HIV, ou em doenças raras como a síndrome de Job (12). Além disso, fumantes e indivíduos expostos ao benzeno e a exaustão de motores a diesel apresentam maior propensão para a elevação da IgE sérica total.
A atopia é muito comum. Sua prevalência em adultos jovens com testes cutâneos positivos para a poeira doméstica ou polens varia entre 40 e 50% (16,17). Como resultado da alta prevalência, 1/5 dos casamentos pode ocorrer entre dois atópicos, e parcela considerável da população terá dois ou mais genes que predispõem a atopia. A propensão individual para atopia e asma é geneticamente determinada, porém as grandes variações regionais na atopia e asma são decorrentes de fatores ambientais. Na Tabela estão os oito principais fatores associados a um maior risco para doenças alérgicas mediadas via IgE. Riscos adicionais são o tabagismo e exposição a alérgenos durante a gravidez.

- Fatores de Risco para Doenças Atópicas

A alergia como causa de asma deve ser cogitada quando:
1. Existir história familiar de doenças alérgicas.
2. Houver sazonalidade nas crises de asma ou exacerbações relacionadas a alérgenos conhecidos (relação de causa e efeito).
3. Existir concomitância com rinite alérgica ou outra doença alérgica.
4. Houver eosinofilia no sangue periférico (300 – 1.000 mm3) ou presença de eosinófilos no escarro.
5. O paciente apresentar menos de 40 anos, embora pacientes com asma tardia possam apresentar concomitância alérgica.
Vários aeroalérgenos, dentre eles os polens, podem desencadear a asma. Devido ao seu pequeno tamanho, abundante produção e distribuição onipresente, os polens representam uma causa importante de doença alérgica sazonal, incluindo também, a rinite alérgica.A característica primordial da polinose reside no caráter estacional dos sintomas. Na realidade, os sintomas só aparecem na época da floração das plantas alergógenas e daí o caráter sazonal das polinoses. Em grande parte do Brasil, a época da floração da maioria das plantas se faz no período das chuvas, motivo pelo qual os polens de algumas plantas anemófilas encontradas em profusão não atingem grandes concentrações na atmosfera. A época de melhor insolação e quase sem chuvas vai de maio a agosto, ocasião em que floresce o capim gordura (Melinis minutiflora), capaz de atingir razoáveis concentrações de polens na atmosfera de maneira contínua e uniforme. A partir de outubro até janeiro são encontradas polens de árvores, atribuídos ao Ligustrum japonicum. Os polens de eucalipto podem ser encontrados em épocas diversas, em pequena quantidade. Polens de gramíneas também são encontrados entre outubro e março, particularmente em fins de janeiro, fevereiro e março. Na região sul do Brasil, os polens das gramíneas são os principais alérgenos de origem vegetal que participam de quadro de atopia.
Na sociedade moderna, ocorre uma grande concentração habitacional nas metrópoles, com predomínio do estilo de vida sedentário e de confinamento, gastando-se maior parte do tempo (90%) no ambiente interior das moradias, do trabalho ou no lazer, e 5% adicionais em transporte. Este fato contribuiu para o aumento da prevalência da asma (atópica) alérgica, devido ao contato mais prolongado com os chamados alérgenos domésticos, desencadeando o que hoje chamamos de asma perene. As proteínas dos ácaros encontrados na poeira doméstica têm sido apontadas como a causa de aumento da prevalência da asma. A fauna de ácaros do pó domiciliar inclui cerca de > 130 espécies e variam de uma região para a outra, na mesma cidade ou mesmo dentro do próprio domicílio. Os ácaros são membros do filo Arthropoda, classe Arachnida, ordem Acari, subordem Acaridae. A ordem Acaridae divide-se em três famílias, uma delas ligada à escabiose e as outras duas à asma. Os ácaros mais estudados na asma são o Dermatophagoides pteronyssinus, o D. farinae, o D. microceras e o Euroglyphus maynei pertencentes à família Pyroglyphidae.

ASMA NOTURNA

Muitos asmáticos apresentam exacerbação intermitente da doença durante a noite (asma relacionada ao sono). Acordam entre 3 e 4 h da manhã , com sibilância, dispnéia e tosse, que muitas vezes pode ser o único sintoma. Os sintomas noturnos contribuem para a privação do sono, sonolência diurna, fadiga e irritabilidade.
Muitos são os fatores que podem explicar a asma noturna, porém acordar à noite devido à asma significa doença malcontrolada. Asmáticos estáveis durante o dia pioram à noite. Turner-Warwick (2) estudou cerca de 7.729 pacientes ambulatoriais e constatou que 94% acordavam pelo menos uma noite por mês, 74% tinham sintomas de asma noturna, acordando-os pelo menos uma vez por semana, enquanto 39% acordavam toda noite. Cerca de 53% dos óbitos em asmáticos ocorrem no período noturno (3).
A cronobiologia é definida como uma ciência que quantifica e investiga mecanismos de estruturas temporais biológicas e a inclusão do tempo como um fator primordial nas investigações biológicas. Do ponto de vista cronobiológico, as condições fisiológicas e comportamentais de um organismo vivo mudam à medida que o tempo passa, percorrendo assim uma seqüência de estados que se repete periodicamente. Inclui o estudo dos ritmos biológicos como, por exemplo, as oscilações periódicas em variáveis biológicas e seus mecanismos (4). Cada ritmo biológico tem a sua periodicidade. O ritmo circadiano (circa, próximo; dies, dia) tem a periodicidade de cerca de 24±4 horas, e é por demais conhecida a sua influência em inúmeros eventos fisiológicos e em várias doenças (cronopatologia), incluindo-se os aspectos temporais da asma e a sua cronoterapêutica.
Do ponto de vista fisiológico, a caracterização da funcionalidade de um relógio biológico precisa muitas vezes ser inferida. Sabe-se, por exemplo, que a análise funcional pulmonar, mesmo em não-asmáticos, apresenta melhores resultados por volta das 16 h. Em contrapartida, verificam-se os piores valores entre 3 e 4 h da manhã (4). Na asma noturna, a responsividade brônquica está aumentada cerca de oito vezes, enquanto que em pacientes sem sintomas noturnos, somente duas vezes. Da mesma forma, a resistência das vias aéreas eleva-se progressivamente a partir de meia-noite até as primeiras horas da manhã. Os valores mais baixos do PFE, tanto em asmáticos como em normais, ocorrem nas primeiras horas da manhã. Os asmáticos apresentam valores mais baixos que os normais, indicando broncoconstrição. Clark e Hetzel (5) demonstraram que a variabilidade na função pulmonar existe tanto em asmáticos como em não-asmáticos. Todavia, a amplitude da variação é muito maior em asmáticos, devido à grande queda que ocorre no PFE às 4 h da manhã. Encontraram, em média, uma variabilidade diurna de 8% em indivíduos sem a doença e de 51% em asmáticos.
A responsividade brônquica não específica também aumenta à noite. Alguns estudos demonstraram que a responsividade à metacolina é maior durante a madrugada do que durante o período diurno. O aumento na responsividade pode ser tão severo que mesmo a inalação da solução salina utilizada como diluente pode determinar queda > 20% nos parâmetros de função pulmonar, quando a provocação é efetuada à noite (6).
Outros fatores patogênicos ligados a exacerbações noturnas da asma podem ser relacionados:
o cortisol que tem ação antiinflamatória brônquica, tem seu pico plasmático de manhã, com níveis baixos no período noturno (14);
a adrenalina que relaxa a musculatura brônquica e inibe a liberação de histamina, tem seu pico de ação às 16 h com menor nível plasmático às 4 h da manhã (14);
a variação circadiana na função dos receptores adrenérgicos, com downregulation dos ß2-receptores à noite em pacientes com asma noturna (15);
o pico da histamina circulante às 4 h da manhã (14), correspondendo ao dobro do valor obtido às 16 h (não observado em não-asmáticos);
os níveis significativamente maiores do LTE4 urinário à noite em pacientes com asma noturna, quando comparados aos níveis diurnos, são significativamente maiores em pacientes com asma noturna, quando comparados a pacientes sem asma noturna, ou com normais (16);
a hipertonia vagal noturna determinando aumento do tônus brônquico (17,18);
o aumento de superóxido, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos no lavado broncoalveolar às 4 h da manhã (7,19), correlacionando-se com a queda do VEF1 no mesmo horário;
os linfócitos e neutrófilos demonstram redução de 33% no número de receptores ß-adrenérgicos às 4 h, apresentando resposta alterada à infusão de isoproterenol, quando comparada à resposta das mesmas células obtidas por BAL às 16 h (15).
a elevação importante da adenosina monofosfato cíclica (AMPc) às 4 h, com ciclo circadiano semelhante ao da adrenalina (14);
a redução da temperatura corporal durante a noite, com conseqüente vasoconstrição e subseqüente resfriamento da mucosa das vias aéreas, determinando broncoespasmo (20,21);
o contato prolongado com alérgenos do ácaro da poeira doméstica encontrados no leito do paciente;
o contato diurno com alérgenos que não provocam resposta imediata, porém determinam resposta tardia.

 
ASMA POR ASPIRINA

Cerca de 0,3-0,6% da população normal, 3 a 21% (1) dos pacientes adultos asmáticos, dependendo do método de diagnóstico utilizado, e 20% de portadores de asma severa, apresentam idiossincrasia a aspirina ou a outros antiinflamatórios não-hormonais (AINH) como: indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, piroxicam, naproxen, sulfinpirazona, fenilbutazona, sulindac, diflunisal ....
De acordo com as características clínicas, a intolerância a aspirina e a outros antiinflamatórios não-hormonais foi dividida em três grandes grupos: Tipo A – asma e/ou rinite; Tipo B – urticária/angioedema e Tipo C – a combinação dos tipos A e B. Os pacientes do grupo A apresentam o que se convencionou chamar de asma induzida por aspirina (AIA), cuja síndrome clínica é constituída por rinosinusite (geralmente com pólipos nasais), sensibilidade à aspirina e asma, e que foi descrita por F. Widal e colaboradores em 1922. Esta entidade clínica, posteriormante chamada de "tríade da aspirina" foi popularizada em 1968 por trabalhos de Samter e Beers. A atopia está presente em aproximadamente um terço dos pacientes, determinando manifestações precoces de rinite e asma, sem que haja, entretanto, relação com a intolerância a aspirina ou polipose nasal. Em cerca de 6% dos pacientes identifica-se história de intolerância familiar à aspirina (1).
A AIA inicia-se freqüentemente após uma infecção viral. Não é comum em crianças, sendo maior a incidência em adultos do sexo feminino na proporção de 2.3:1. Pacientes do sexo feminino exibem ainda um início dos sintomas mais precoce (cerca de ± 3 anos), com progressão para asma severa mais rápida que o sexo masculino.
Na maioria dos casos os primeiros sintomas ocorrem durante a terceira ou quarta décadas de vida, através de intensa rinite vasomotora. Com o passar dos meses ocorrem congestão nasal crônica (92%), rinorréia (89%), espirros (51%) e redução na olfação (65%), evidenciando o exame físico polipose nasal (5,6,7). Subseqüentemente, desenvolve-se a asma brônquica e posteriormente a intolerância química à aspirina. Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam urticária e/ou angioedema ou exacerbação de urticária preexistente (8).
Pacientes com AIA não apresentam reação positiva ao teste cutâneo com aspirina ou aos AINHs e não apresentam anticorpos AINH IgE-específicos (9,10). A AIA não é baseada na reação antígeno-anticorpo e sim por uma ação farmacológica da droga, inibindo a enzima ciclooxigenase (COX) (11). A taxa de IgE total nestes pacientes é normal.
Dentro de quinze minutos à uma hora após a ingestão de aspirina, mesmo em pequenas doses como 10 mg, os pacientes apresentam a crise de asma, com rinorréia e irritação conjuntival e às vezes intenso rubor facial e cervical. Pacientes com AIA continuam a apresentar asma severa persistente, perene, mesmo após anos de suspensão de aspirina ou AINH. A AIA geralmente é severa sendo que cerca de 50% dos pacientes necessitam de corticóides por via oral para controlar a doença.
O diagnóstico de AIA é confirmado através do teste de provocação que pode ser efetuado utilizando-se quatro vias de administração: oral, brônquica (inalação), nasal, e a raramente usada fora do Japão, à via venosa.
O protocolo oral de provocação é executado em três dias consecutivos (12) sempre em ambiente hospitalar. No primeiro dia, dependendo da história e do grau de sensibilização à aspirina, utiliza-se dose entre 3 e 30 mg (13,14,15). No segundo dia, duas doses adicionais, dobradas, são ingeridas a intervalo de três horas. No terceiro dia, três doses maiores são ingeridas a intervalos de três horas, até um máximo de 650 mg. O teste acaba quando a determinada dose ocorre queda do VEF1 em 20% ou mais, acompanhada de reações oculonasais (edema periorbitário, cefaléia paranasal, rinorréia, congestão nasal). As reações ocorrem em média 50 minutos após a ingestão da aspirina, variando de 20 a 120 min (16). Um teste é considerado negativo se o paciente tolera 650 mg sem queda do VEF1 com ausência de sintomas. Na atualidade, o teste de provocação pela aspirina inclui a medida do LTE4 urinário pois, reações respiratórias severas durante o teste cursam com a elevação da LTE4.
Reações à aspirina inalada ocorrem após um minuto de inalação, o que permite intervalos menores entre as doses, 30-60 min, podendo o teste ser efetuado em um único dia. O VEF1 e a CVF são medidas aos 10, 20 e 30 minutos após cada dose. Os testes por via oral e inalação apresentam boa acurácia e sensibilidade, sendo o método por inalação mais seguro que o teste por via oral, revertendo-se o broncoespasmo mais rapidamente com β2-agonistas veiculados por inalação (13,14,15). Quando de reações mais severas ou persistentes utiliza-se a metilprednisolona por via endovenosa.


ASMA DE EXERCÍCIO

O exercício é um dos mais comuns precipitantes da asma brônquica, ocorrendo após esforços vigorosos, capazes de elevar a freqüência cardíaca a 170 – 180 bpm, a ventilação acima de 200 l.min-1, com um aumento no consumo de oxigênio (VO2) de 6 – 85%. A prevalência de sintomas ao esforço em pacientes com asma varia de 40 a 90% (1-3). A asma esforço-induzida (AEI) pode ocorrer em qualquer idade, sendo mais freqüente em adolescentes e adultos jovens que praticam esportes, especialmente corridas de média distância, embora possa ocorrer quando de ginástica ou mesmo dançando, desde que o exercício seja contínuo. A AEI pode ser desencadeada também pela subida de vários lances de escada. Crianças com rinite apresentam propensão seis a oito vezes maior de apresentar AEI do que aquelas sem rinite.
Para que a crise se produza, torna-se necessário que a ventilação atinja 60% ou mais da ventilação máxima, e que o esforço se mantenha por seis a oito minutos (4). A broncoconstrição esforço-induzida relaciona-se ao tipo de atividade física, a sua duração e as condições ambientais. Um exercício curto, de 30 segundos ou 1-2 minutos, repetidos a curtos espaços, tende a impedir o aparecimento da asma pós-exercício. Os exercícios com os braços normalmente causam menos broncoespasmo do que os que utilizam as pernas, sendo a incidência de AEI menor nos esportes coletivos, como o futebol, onde o esforço é intermitente.
Corrida livre ou em esteira rolante são esforços que mais provocam a reação brônquica, enquanto que a crise quase nunca se apresenta após o esforço desenvolvido na natação (ambiente úmido). Quando ocorre broncoespasmo durante a natação, este pode estar relacionado a exposição ao cloro da piscina. Corridas em atmosferas secas e frias tendem a gerar crises, ao contrário de atmosferas úmidas e quentes encontradas em países tropicais.
A obstrução é um fenômeno agudo, ocorre imediatamente após o término do exercício, atinge o pico máximo em cinco a 10 minutos, e regride espontaneamente, com restabelecimento total em 30 a 90 minutos. A recuperação geralmente é mais lenta nos adolescentes do que em crianças. Durante o exercício, o paciente está relativamente protegido, pelo aumento do drive de catecolaminas que ocorre durante o esforço e também pela redução do tônus brônquico. Esta curta proteção cessa tão logo termina o esforço, quando se inicia o broncoespasmo.
Uma clássica característica da AEI, e ainda não completamente compreendida, é o período refratário a novos estímulos, que ocorre por algumas horas após o exercício. Se um asmático desenvolve AEI e se recupera espontaneamente dentro de uma hora, um novo exercício resulta em marcante redução da AEI em cerca de 50% dos pacientes. A broncoconstrição exercício-induzida é causada, em parte, pelo leucotrieno D4 liberado nas vias aéreas. Estudos sugerem que o LTD4 liberado nas vias aéreas de pacientes com asma, em decorrência do exercício, estimula a lenta liberação de prostaglandinas broncodilatadoras, como a PGE2 que relaxa o músculo liso brônquico e vascular.
A gravidade da AEI depende do grau de hiper-responsividade brônquica como um todo e como conseqüência de fatores que possam alterá-la, como estimulação alérgica e infecções virais. O exercício por si só, ao contrário da asma desencadeada por alérgenos, não aumenta a responsividade brônquica.
O diagnóstico depende fundamentalmente dos sintomas relatados pelo paciente ou atleta. Existem protocolos de provocação ao estímulo do esforço, utilizando esteiras ergométricas e guidelines com a programação da duração, intensidade do esforço, freqüência cardíaca máxima, níveis de lactato, medidas da temperatura e umidade do ar inspirado, etc. A intensidade do esforço deve estar abaixo de 85% da freqüência máxima cardíaca. Acima destes valores ocorre: 1) maior liberação de catecolaminas que pode estimular a broncodilatação, resultando em diagnóstico falso negativo, 2) fadiga em certos indivíduos, que não conseguem completar o exercício prescrito.
Na prática utiliza-se o chamado “teste de campo”, muito mais simples, quando a avaliação é efetuada através de corrida livre por 6 a 8 minutos. Antes da corrida, uma análise espirométrica é efetuada, com pelo menos três medidas da capacidade vital forçada (CVF), retendo-se a de maior valor como parâmetro para posterior comparação. A CVF é repetida após o esforço aos 1, 5, 10, 15 e 30 minutos. Entre os parâmetros que avaliam a obstrução através da CVF utiliza-se principalmente o volume expiratório no primeiro segundo (VEF1), considerado o parâmetro mais confiável na determinação da obstrução, pela simplicidade de sua obtenção e pela reprodutibilidade.
Vários índices têm sido propostos para quantificar os efeitos do esforço sobre a asma, sendo o mais utilizado aquele que se baseia no percentual da queda do VEF1 basal, pré-provocação pelo esforço.
A asma induzida pelo esforço deve ser distinguida de outras condições que causam sintomas respiratórios durante o exercício, como a obstrução fixa de vias aéreas centrais, certas patologias musculares e a disfunção das cordas vocais esforço-induzida (33). O refluxo gastresofagiano (REG) durante o exercício é visto em mais de 91% de pacientes com doença do refluxo bem documentada, podendo simular a AEI. O REG ao exercício é pior em certos esportes como os que demandam corridas ou treinamento com peso, que requerem maior movimento corporal.
A AEI não impede a prática normal de esportes, pois pode ser prevenida através da utilização de medicamentos, regulamentados pelos Comitês Olímpicos.
Em termos de medicação para alergia ou asma, as drogas proibidas são as estimulantes (p.ex. descongestionantes orais como a pseudoefedrina). É proibida a utilização de corticóides sistêmicos, sendo que os por inalação e por via nasal são permitidos.
Quanto aos beta-agonistas só há autorização para o emprego por inalação, pois, o seu uso por via sistêmica apresenta efeito anabolizante comprovado. Os atletas que os utilizam, por inalação, para tratar a asma ou a AEI, devem submeter-se, junto a Comissão Médica do COI, a exames clínicos e laboratoriais, que incluem as provas de função pulmonar, para justificar a utilização do medicamento. A medida do pico de fluxo expiratório (PFE) não é um parâmetro aceito. A hiperventilação eucápnica voluntária (eucapnic voluntary hyperpnoea, EVH) é um dos principais critérios admitidos pelo Comissão Médica do COI para confirmar a broncoconstrição esforço-induzida. Estes resultados deverão ser enviados à Comissão pelo menos uma semana antes da primeira competição do atleta. Um grupo de especialistas do COI analisa o material enviado. Em caso de duvida, este grupo está habilitado a efetuar novos testes comprobatórios. O formoterol e a terbutalina por inalação foram autorizados, necessitando entretanto, de uma notificação prévia por escrito, por um pneumologista ou por um médico da equipe.
Os atletas com maior prevalência de asma são aqueles que participam de competições ciclísticas e mountain biking. A freqüência de asma varia de 45% nos ciclistas e em mountain bikers até a ausência de asma em halterofilistas. A intensidade e freqüência da AEI variam nos diferentes esportes.

 
- ESPORTES ASSOCIADOS A AEI

O esporte com maior prevalência para a asma é o cross-country skiing. Trata-se de um esporte de inverno, uma maratona de esqui, em que os atletas percorrem grandes distâncias em clima excessivamente frio e seco. É uma das modalidades do esqui nórdico, prova de resistência, de longa duração, com elevada demanda aeróbica e alta ventilação minuto. É um esporte que faz parte dos Jogos Olímpicos de Inverno. Na disputa masculina, existem provas individuais de 10, 15, 30 e 50 km, e entre as mulheres 5, 10, 15 e 30 km.

 
- TRATAMENTO

A necessidade de medicação profilática depende do tipo de exercício. Para propósitos práticos o modo mais eficaz para proteger um paciente contra AIE é a utilização de uma droga simpaticomimética β2-seletiva ou o uso das cromonas, imediatamente antes de exercício através de inalação. Em condições absolutas o simpaticomimético é o mais efetivo mas requer uma técnica de inalação perfeita. A nova geração de β2-agonistas de longa duração de ação inibe a AIE por um período substancialmente mais longo que o salbutamol ou aos β2-agonistas equivalentes, atualmente em uso (38). Um dos problemas do tratamento da AEI é o aparecimento da tolerância, que se desenvolve após uma semana de uso com os β2-agonistas de curta duração de ação, enquanto que a utilização dos β2-agonistas de longa duração, como p. ex. o salmeterol, ocorre ao redor da quarta semana de uso. Os modificadores de leucotrienos também são efetivos no tratamento da AEI, apresentando as vantagens da longa duração de ação (> 20-24 h) e da menor tendência a causar tolerância (38). Na Tabela 3 são apresentados as doses e a duração de ação das drogas utilizadas na profilaxia da AEI.

 TRATAMENTO PROFILÁTICO DA AEI

ASMA QUASE-FATAL

Existem várias definições para esta grave condição da evolução asmática. Ruffin et al. definem asma quase-fatal como o estágio agudo de asma em que o paciente desenvolve parada respiratória, PaCO2 > 50 mmHg, com alteração do nível de consciência. Crompton descreve como "asma catastrófica" quando o paciente desenvolve súbita e severa crise de asma, com rápido declínio na função ventilatória, apesar de receber tratamento capaz de controlar os sintomas na maioria dos pacientes. Molfino descreve asma quase-fatal àquela em que os pacientes apresentavam-se em parada respiratória. Nestes a PaCO2 média na primeira análise da gasometria era de 97,1 ± 31,1 mm Hg.
Para fins práticos, a asma quase fatal ou fatal pode ser definida como uma exacerbação da asma em que ocorra pelo menos um dos seguintes eventos:
1. Parada Respiratória;
2. Necessidade de Ventilação Mecânica;
3. Hipercapnia com PCO2 > 50 mm Hg (6,65 kPa) e/ou acidose respiratória com pH <7,30; ou
4. Morte.
Wasserfallen et al (5) descreveram dois tipos de asma quase-fatal/asma fatal: a asma rapidamente fatal, caracterizada pela possibilidade de morte por asma aguda em período inferior a três horas, a partir do início dos sintomas; e a asma lentamente fatal, que ocorre em período superior a três horas. Pacientes com asma rapidamente fatal apresentam na admissão hospitalar maior incidência de parada respiratória e maior PaCO2, com rápida resposta, entretanto, à ventilação mecânica, ao contrário dos pacientes com asma lentamente fatal.
Os pacientes com potencialidade de desenvolverem asma quase-fatal, com risco de vida, podem ser reconhecidos quando apresentam:

 Aumento da sibilância e dispnéia de forma rápida e progressiva;
 Incapacidade de completar uma frase em uma respiração ou levantar-se de uma cadeira ou do leito;
 Utilização da musculatura acessória respiratória;
 Sudorese profusa e ortopnéia;
 Freqüência respiratória > de 25 irpm;
 Freqüência cardíaca persistentemente > 110 bpm;
 Pico de fluxo expiratório (PFE) < 40% do previsto ou < 200 l/min;
 Pulso paradoxal > 10 mmHg.

Em um estágio mais avançado com possibilidade iminente de risco de vida e asma fatal os pacientes se apresentam com:

 Ausculta pulmonar sem sibilos - "tórax silencioso";
 Ausência na elevação do pulso paradoxal;
 Cianose;
 Bradicardia;
 Exaustão, confusão, perda da consciência.

Fatores de risco para a mortalidade na asma quase-fatal incluem idade avançada, importante hiper-responsividade brônquica associada à baixa percepção da dispnéia, passado recente (últimos 12 meses) de internação em UTI sob ventilação mecânica, acidose respiratória associada a uma crise de asma sem requerer intubação, prescrição de três ou mais categorias de drogas antiasmáticas, uso prolongado de corticóide oral em doses elevadas, infecção respiratória recente, fatores psicológicos (principalmente a depressão), dois episódios de pneumomediastino ou pneumotórax associados à crise de asma e baixo nível socioeconômico que reduz o acesso aos cuidados médicos e impossibilita modificações de cunho ambiental.

 
- FATORES DE RISCO PARA MORTALIDADE

► Idade Avançada e sexo feminino

► História prévia de asma severa com crises de início súbito

► Intubação prévia

► Internação em UTI nos últimos 12 meses, sob ventilação mecânica

► Duas ou mais hospitalizações por asma no último ano

► Três ou mais atendimentos em serviço de emergência

► Hospitalização ou atendimento em emergência nos últimos 30 dias

► Utilização de > 2 tubos de spray beta2-agonista de curta duração de ação por mês

► Utilização de três ou mais categorias de drogas antiasmáticas

► Utilização de corticóides por via sistêmica ou sua interrupção recente

► Importante hiper-responsividade brônquica com dificuldade na percepção da dispnéia

► Comorbidade: doenças cardiovasculares, DPOC

► Dois episódios de pneumomediastino ou pneumotórax associados a asma

► Doença psiquiátrica (principalmente a depressão)

► Baixo nível socioeconômico e precárias condições de habitação urbana

► Uso de drogas ilícitas

► Sensibilidade a alternaria


O prognóstico do paciente com asma quase-fatal é ruim. A maioria morre fora de casa ou a caminho do hospital. A morte acontece predominantemente à noite e dentro das 24 horas após o início dos sintomas. A mortalidade hospitalar é de 16,5% nos pacientes que necessitam de ventilação mecânica, sendo que 14% morrem no período subseqüente.
Segundo a Sociedade Britânica de Tórax, a morte em asmáticos é mais freqüente em atópicos do que em não-atópicos. Polart demonstrou que o atendimento emergencial de asmáticos também é mais freqüente em atópicos. Em pacientes que necessitaram de ventilação mecânica, a aspirina foi a causa precipitante da asma em apenas 8%.
Kikuchi et al. relataram em 1994 que a maioria dos pacientes com asma quase-fatal tem uma resposta diminuída à hipoxemia, associada a um embotamento na percepção da dispnéia, durante o teste de carga resistiva inspiratória. Estes fatos sugerem que além de broncoconstrição severa, ocorre uma disfunção orgânica dos mecanismos de defesa contra uma profunda hipoxemia, em decorrência de alterações na quimiossensibilidade, que se encontra deprimida, pondo em alto risco a vida destes pacientes. A asma quase-fatal se correlaciona bem com a excessiva variação diurna do PFE (11). Em função destes estudos, é indicada a mensuração do PFE em todos os pacientes com asma moderada ou severa, sendo obrigatória em todos aqueles que tiveram internação hospitalar no ano precedente. Assim, a rápida deterioração do PFE constitui-se em um importante sinal para determinar a internação. Um PFE menor que 100 l/min está associado a um risco duas vezes maior de morte subseqüente (12,13). Pacientes com asma potencialmente fatal, apresentam uma chance 300 vezes maior de morrer de asma do que pacientes com doença menos severa (14).
No que concerne à análise histopatológica dos pacientes que vieram a morrer por asma rapidamente fatal, observa-se hipertrofia das glândulas mucosas e obstrução de bronquíolos por “rolhas” espessas de muco (14), expansão da rede capilar (16,16), infiltrado com predomínio de neutrófilos com raros eosinófilos nos pacientes que morreram no decurso de 2,5 h desde o início do ataque asmático (17,18). Os neutrófilos são capazes de causar graves danos teciduais, pela ativação de enzimas tóxicas, radicais livres e citocinas. Secretam também o fator de ativação da histamina, que ativa mastócitos e basófilos que, por outra via, ativam outros mediadores. Este processo desencadeia severa inflamação, com espessamento de todas as camadas da parede das vias aéreas (19,20) (o que não ocorre na asma não-fatal), tanto a área externa, entre a adventícia e o músculo liso, quanto a área interna, entre a membrana basal e o músculo liso, determinando grave obstrução, potencializada pela contração da musculatura lisa brônquica.


ASMA OCUPACIONAL

As vias aéreas, das fossas nasais aos alvéolos, mantêm contato com 14.000 litros de ar, durante as 40 horas semanais de trabalho, sendo que a atividade física quando presente aumenta a ventilação e expõe o indivíduo a maior concentração de substâncias, que podem alcançar até 12 vezes os níveis de repouso.
A asma é a causa mais comum de doença respiratória relacionada ao trabalho, sendo responsável por 1-2% do total de casos. Aproximadamente 2.000 novos casos são relatados por ano no Reino Unido, onde a incidência na população que trabalha é de 20:1.000.000. Um estudo recente avaliou uma grande população de adultos jovens da Europa e de outros países industrializados, estimando-se entre 5 e 10% os casos de asma secundária à exposição ocupacional. A prevalência da asma ocupacional varia em função da substância a qual o trabalhador fica exposto. A prevalência pode ser alta como 50% naqueles expostos a enzimas proteolíticas e baixa, cerca de 5% em alguns grupos de pacientes expostos a isocianatos ou poeira de madeira de cedro.
A asma relacionada ao trabalho pode ser classificada em dois tipos: asma agravada pelo trabalho e asma ocupacional; de acordo com o conhecimento da etiologia e fisiopatologia.

– TIPOS DE ASMA RELACIONADAS AO TRABALHO

A asma agravada pelo trabalho pode ser diagnosticada em pacientes com asma preexistente ou concomitante, que não se iniciou por exposição ao local do trabalho, porém torna-se pior pelo ambiente ocupacional. Manifesta-se por exacerbação de asma previamente subclínica ou em remissão. Inclui a asma desencadeada por irritantes, como o ar frio ou o exercício intenso ou a exposição a vapores, poeiras e gases.

Vários são os fatores que predispõem a asma agravada pelo trabalho:
 Fatores ligados ao local do trabalho – exposição a substâncias químicas e suas concentrações; não observância das condutas de segurança; má higiene industrial;
 Variantes climáticas – altos níveis de poluentes oxidantes; inversões térmicas; condições do vento; alérgenos sazonais;
 Fatores genéticos – polimorfismo alélico associado a atopia;
 Fumo – tabagismo e outras drogas como a maconha cujo consumo, mesmo de alguns poucos cigarros, pode causar severo dano epitelial e o crack;
 Infecções respiratórias – virais, Clamydia ou Mycoplasma, sinusites infecciosas;
 Hiper-responsividade brônquica não-específica;
 Diversos – sensibilidade à aspirina, refluxo gastresofagiano, efeitos adversos de certos medicamentos como inibidores da ACE e beta-bloqueadores.
A asma ocupacional é definida como uma limitação variável ao fluxo aéreo e/ou hiper-responsividade brônquica não específica, causada por inflamação aguda ou crônica, relacionada à inalação de alérgenos de origem biológica, poeiras, gases, vapores ou fumaças, no ambiente de trabalho. Divide-se em dois subtipos:
I. asma alérgica ocupacional e;
II. síndrome da disfunção reativa das vias aéreas (RADS).
As principais categorias de agentes relacionadas englobam: antígenos animais, insetos, fungos, plantas, gomas vegetais, enzimas biológicas, anidridos ácidos, aldeídos, isocianatos, aminas alifáticas, aminas aromáticas, metais, drogas farmacêuticas e outras substâncias químicas.
Estas substâncias podem ser divididas em duas categorias de acordo com o mecanismo de ação: imunológicas (asma alérgica ocupacional) e não-imunológicas. As imunológicas podem ser dependentes ou não da mediação pela IgE. As não-imunológicas compõem a Síndrome da Disfunção Reativa das Vias Aéreas (RADS), ou asma induzida por irritantes.
A asma ocupacional deve ter seu diagnóstico baseado em critérios objetivos e não ser calcado somente em dados de história clínica. A monitorização do PFE e PC20 são instrumentos muito úteis, porém em muitos casos não são suficientemente sensíveis ou específicos. O método de excelência para a confirmação do diagnóstico é o teste de provocação específico em laboratório ou no próprio local de trabalho, que deve ser efetuado sob supervisão de um médico habilitado para execução destes exame.
Quando a asma ocupacional é diagnosticada e o indivíduo continua exposto ao alérgeno de origem, os sintomas tornam-se mais severos e freqüentes, inclusive fora do local de trabalho, podendo ser desencadeada também por outros alérgenos ambientais (fumaças do cigarro, perfumes, dióxido de enxofre). Quando afastado do trabalho, livre da exposição ao agente causal, cerca de 60 a 80% dos trabalhadores sensibilizados continuarão a apresentar sintomas, sendo, entretanto, em proporção menor do que nos que continuam sob exposição.
A asma de causa não-imunológica é menos comum e não apresenta o período de latência. A síndrome da disfunção reativa das vias aéreas (RADS) foi descrita por Brooks (10,11) em 1985. Foram descritos dez casos de indivíduos que desenvolveram sintomas de asma após uma única exposição, geralmente acidental ou quando de situação em que ocorria pouca ventilação com altos níveis de exposição a vapores, fumaça ou gases irritantes, sem que nenhum apresentasse história prévia de sintomas respiratórios. A sintomatologia da asma persistiu em média por três anos. O tempo de exposição ao agente variou de alguns minutos até 12 horas (média de 9 h). Outra característica é que a reexposição ao agente não reproduzia a doença.

ASMA VARIANTE COM TOSSE

A tosse geralmente não produtiva, é quase que constante na asma em todos os grupos etários. A asma constitui-se na causa mais comum de tosse crônica em crianças de qualquer idade. Pode ser a única manifestação da asma em mais de 57% dos casos (1), ocorrendo principalmente à noite ou durante a madrugada, durante o exercício ou quando a criança chora ou grita.
Na criança a tosse pode ser o sintoma mais precoce da doença, visto que a asma não é diagnosticada, às vezes por anos, especialmente se a obstrução brônquica nunca se manifesta de forma intensa o suficiente para gerar oscilações, decorrentes da aceleração e turbilhonamento do ar, nas paredes de brônquios pequenos e estreitados, o que produz manifestações acústicas como os roncos e sibilos, sinais preponderantes da doença.
Os receptores da tosse nas vias aéreas estão situados tanto na mucosa brônquica como no músculo liso peribrônquico. São encontrados, entretanto, em menor quantidade na periferia, nas pequenas vias aéreas aonde se apresentam mais esparsos. Em decorrência da inflamação, quantidades aumentadas de mediadores localmente liberados aumentam a sensibilidade do receptor da tosse, podendo esta, ser a razão pela qual estes pacientes apresentem esta sintomatologia. Supõem-se que a patogênese da tosse na asma envolva a estimulação de nervos sensibilizados das vias aéreas inferiores. Após a estimulação dos receptores da tosse, impulsos nervosos aferentes são conduzidos pelo vago e talvez por seus ramos (nervo de Arnold, do faringe, do laringe, etc) até o centro da tosse, na medula oblongata no cérebro. Impulsos originados dos receptores traqueobrônquicos são transmitidos pelos ramos pulmonares ipsilaterais do vago. Os impulsos eferentes do reflexo da tosse são transmitidos da medula para o diafragma através do nervo frênico, para os músculos expiratórios pelos nervos motores espinhais, para o laringe através dos ramos laringeo-recorrentes e para as vias aéreas pelo vago. O estímulo da tosse é diferente daquele da broncoconstrição, sendo que a tosse não é necessariamente dependente da broncoconstrição ou do grau de hiper-responsividade brônquica.
Quando a tosse crônica é a única manifestação da asma brônquica, esta recebe a denominação de "asma variante" ou "asma variante com tosse".

ASMA E GRAVIDEZ

A asma é a doença preexistente mais encontrada na gravidez. Estudos epidemiológicos demonstram associação de 1 a 4% entre asma brônquica e gravidez, enquanto que o estado de mal asmático atinge de 0,05 a 2% do total das grávidas. A asma durante a gravidez pode resultar em aumento da letalidade materna perinatal, prematuridade e retardo no crescimento intra-uterino, com baixo peso do recém-nato. Bahna e Bjerkdal encontraram aumento significativo de partos prematuros e baixo peso fetal em 381 asmáticas em comparação a 112.530 grávidas não-asmáticas. Pacientes com asma sem tratamento conveniente apresentam elevada mortalidade e maior incidência de hiperêmese gravídica, toxemia, hipertensão gestacional e hemorragia vaginal espontânea.
A gravidez produz alterações anatômicas e funcionais no aparelho respiratório. Ocorrem modificações na configuração do tórax, nos volumes pulmonares, no metabolismo e no drive ventilatório.
Com a progressão da gravidez o tórax toma a forma de um tonel, com a abertura gradual das últimas costelas. O ângulo subcostal aumenta gradualmente de 68º no início da gravidez, para 103º no termo. O diafragma se eleva em ± 4 cm, tornando-se mais curvo, ampliando a base do tórax em 2 cm (diâmetro transverso), com conseqüente aumento em sua capacidade de gerar pressão. Ressalte-se que a respiração na gravidez é do tipo predominantemente diafragmática, com um menor componente costal.
Vários estudos demonstram que nas grávidas com asma leve intermitente, ou com leve persistente controlada com corticóide tópico, a gravidez transcorre sem maiores problemas para a mãe e para o feto, enquanto que na asma mais severa, o broncoespasmo determina um aumento adicional na ventilação minuto, visando manutenção da PaO2. Levando-se em conta a hiperventilação basal da gravidez, que determina uma redução na reserva muscular, este esforço adicional para vencer o aumento da resistência das vias aéreas pode determinar fadiga muscular mais precoce e insuficiência respiratória.
Durante a gravidez ocorrem alterações fisiológicas que podem modificar o curso da asma. Podemos dividir em alterações que melhoram a asma e aquelas que pioram a asma.

- MELHORAM A ASMA

• Broncodilatação mediada pela progesterona;
• Potencialização da broncodilatação ß-adrenérgica mediada pela progesterona ou estrogênios;
• Aumento do cortisol livre plasmático;
• Aumento do AMPc;
• Aumento da resposta Beta-adrenérgica mediada pelos glucocorticóides;
• Diminuição da broncoconstrição mediada pela histamina plasmática (devido ao aumento da histaminase circulante);
• Estabilização brônquica mediada pela prostaglandina I2;
• Broncodilatação mediada pela prostaglandina E;
• Broncodilatação induzida pelo peptídeo atrial-natriurético;
• Aumento da meia-vida ou redução da ligação protéica de broncodilatadores “endógenos” ou exógenos;
• Redução dos níveis de IgE que ocorre durante a gravidez.

- AGRAVAM A ASMA

• Refratariedade pulmonar aos efeitos do cortisol pela competitividade de ligação aos receptores de glucocorticóides pela progesterona aldosterona ou deoxicorticosterona;
• Broncoconstrição mediada pela prostaglandina F2α;.
• Redução da CRF com fechamento das pequenas vias aéreas e redução dos índices de ventilação-perfusão;
• Aumento do refluxo gastroesofagiano;
• Aumento do stress e fatores psicológicos;
• Maior freqüência de sinusite durante a gravidez, 1,5% de todas as gravidezes, seis vezes mais que na população geral (21).
Pacientes com asma severa tendem a piorar durante a gravidez, enquanto que aquelas que apresentam asma leve tendem a melhorar. No estudo de Schatz et al. as exacerbações durante a prenhez ocorreram em 12,6% das pacientes inicialmente classificadas como asma leve, 25,7% nas com asma moderada e 51,9% com asma severa. Existe propensão à exacerbação entre a 24ª e 36ª semanas, enquanto que as crises são pouco comuns durante o trabalho de parto ou no parto propriamente dito devido à elevação da prostaglandina E e cortisol na fase final da gravidez. O comportamento da asma nas gestações subseqüentes é semelhante às anteriores.
No que concerne ao diagnóstico diferencial da asma na gravidez, deve-se levar em consideração outras patologias associadas à dispnéia aguda e sibilância ocasional. Dentre elas (31-34): 1) hiperventilação na fase inicial ou tardia da gravidez que possa estar associada à dispnéia, sem que haja, entretanto, tosse, sibilos e sensação de opressão torácica; 2) miocardiopatia periparto idiopática; 3) terapia tocolítica associada ao edema pulmonar, relacionado à utilização de drogas simpaticomiméticas no trabalho de parto prematuro; 4) embolia de líquido amniótico; 5) embolia pulmonar.
Durante o ciclo gravídico-puerperal o acompanhamento especializado deve ser incentivado, objetivando-se um suporte terapêutico farmacológico, enfatizando-se o aspecto preventivo, mantendo-se o bem-estar materno-fetal, reafirmando-se a necessidade do controle ambiental, evitando-se possíveis fatores precipitantes da asma.

ASMA NA INFÂNCIA

A asma é a doença crônica mais freqüente nas crianças em todo o mundo, estimando-se que nos EUA existam mais de 5.000.000 crianças acometidas pela doença, que é a responsável por mais de 200.000 hospitalizações e 3 milhões de consultas médicas ambulatoriais a cada ano. O impacto da doença pode ser avaliado pelos dias de aula anualmente perdidos, o que alcança cerca de 10 milhões, representando em média 23% das faltas escolares.
Cerca de 70% dos casos de asma em crianças ocorrem antes dos três anos de idade, sendo que em 1/3 os primeiros sintomas começam antes da criança completar um ano de vida (2). Nas crianças há predomínio do sexo masculino, variando entre 3:2 a 2:1. Esta supremacia está relacionada à possível maior produção de IgE e ao maior tônus das vias aéreas, que também são mais estreitas nos meninos. O índice passa a 1:1 entre os 10 e 12 anos, quando a relação diâmetro/comprimento passa a ser a mesma para ambos os sexos, quando ocorrem mudanças no tamanho do tórax em meninos, o que não acontece com as meninas. Na idade adulta passa a ocorrer predomínio do sexo feminino.

- MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A tosse geralmente não produtiva, é quase que constante na asma em todos os grupos etários. A asma constitui-se na causa mais comum de tosse crônica em crianças de qualquer idade. Pode ser a única manifestação da asma em mais de 57% dos casos, ocorrendo principalmente à noite ou durante a madrugada, durante o exercício ou quando a criança chora ou grita.
Na criança a tosse pode ser o sintoma mais precoce e único (5% dos casos) da doença, visto que a asma não é diagnosticada, às vezes por anos, especialmente se a obstrução brônquica nunca se manifesta de forma intensa o suficiente para gerar oscilações, decorrentes da aceleração e turbilhonamento do ar nas paredes dos pequenos e estreitados brônquios. Nestas ocasiões durante a ausculta do tórax não se detectam ruídos adventícios a menos que a criança hiperventile (5,6).
A asma é a causa mais comum de sibilos generalizados em crianças e a bronquiolite é a causa mais comum em lactentes. Os sibilos são sons adventícios contínuos polifônicos, de caráter musical, finos, mais agudos, melhor perceptíveis ao final da inspiração e na expiração. O ronco é um ruído rude, escuta-se tanto na inspiração como na expiração. Os roncos e sibilos podem ser ouvidos de forma intermitente, às vezes só se produzem em um tempo respiratório, desaparecendo no outro. São ruídos móveis, que desaparecem amiúde, durante alguns ciclos respiratórios, para reaparecerem depois. Com a tosse, não raro diminuem tanto que se extinguem.
A principal característica da asma é a sibilancia porém é bem sabido que nem tudo que sibila é asma. O diagnóstico da asma na criança nem sempre é fácil, principalmente no pré-escolar pois a incidência de sibilância pode alcançar níveis superiores a 50%, como visto em estatísticas de alguns países como Estados Unidos e Austrália.
A sibilância é um achado clínico pouco comum durante os 2 primeiros meses de vida (8). O motivo pelo qual os recém-natos estão protegidos contra a obstrução não é conhecido. Nesta faixa, a apnéia e não a sibilância é a manifestação mais freqüente da infecção pelo vírus sincicial respiratório (VSR). Após dois meses de idade, a incidência do primeiro episódio de sibilância aumenta, com pico entre o 2º e 5º meses de idade. A incidência diminui após o sexto mês e permanece baixa e estável durante o segundo e terceiro anos de vida. Cerca de 30-40% das crianças que sibilam antes dos três anos de idade persistem sibilando aos 6 anos de idade.


- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Varias patologias são capazes de reduzir a luz das vias aéreas, com manifestações estetoacústicas semelhantes às observadas na asma brônquica. Na tabela abaixo são apresentadas as principais doenças que fazem diagnóstico diferencial com a asma, nas crianças.
 

Todas as crianças com asma devem submeter-se aos testes de função pulmonar, tão logo seja possível. Crianças acima de quatro anos são capazes de executar as manobras com razoável sucesso. Os testes de função pulmonar auxiliam no diagnóstico e monitoramento da doença. Praticamente todos os testes podem se alterar. Estes podem apresentar-se normais nos assintomáticos fora de crise ou com os mais variados graus de obstrução em função do estágio da doença em que o paciente se encontra. As medidas mais comuns e fáceis de serem obtidas são aquelas através de manobra expiratória forçada: capacidade vital forçada (CVF), volume expiratório no primeiro segundo (VEF1), a relação VEF1/CVF e o fluxo máximo-médio expiratório forçado da capacidade vital (FEF25-75%). A diferença entre a capacidade vital "lenta" (CV) e a capacidade vital forçada (CVF) é vista freqüentemente em pacientes com obstrução brônquica, sendo um sinal de air trapping.

- EXACERBAÇÃO DA ASMA NA INFÂNCIA

Na Tabela abaixo são apresentados os critérios para classificar-se a asma quanto a gravidade, durante as exacerbações.

ASMA NO IDOSO

A longevidade constitui-se no maior triunfo da humanidade e em um de seus maiores desafios. A Organização Mundial de Saúde (OMS) descreve como idoso qualquer pessoa acima de 60 anos de idade, embora nem sempre a idade cronológica seja um marcador preciso para as mudanças que acompanham o envelhecimento. Existem importantes variações no estado de saúde, participação e nível de independência entre pessoas mais velhas e da mesma idade.

- A ASMA E O IDOSO

A prevalência da asma no idoso é semelhante à dos grupos jovem e de meia-idade, oscilando entre 4,5-8%. Um dos primeiros trabalhos avaliando os idosos foi efetuado em 1969 na Austrália. Em uma análise de 11.000 pacientes com asma, apenas 15% relatavam início da doença entre 45 e 59 anos de idade, enquanto que menos de 3% referiam o começo após os 60 anos (4). As taxas de mortalidade por asma no idoso não são precisas, oscilando em 10/100.000.
O não-diagnóstico da asma que é um problema em todos os grupos etários, é maior nos idosos, pois o tempo em anos de doença não detectada é superior. Muitos fatores podem tornar mais difícil o diagnóstico na terceira idade, dentre eles:
 Sintomas não específicos também referidos por outras doenças (p. ex., DPOC, ICC).
 Outras doenças mimetizando os sintomas da asma (p. ex. embolia pulmonar, refluxo gastresofagiano, obstrução endobrônquica e de vias respiratórias altas etc).
 Dificuldades na distinção entre asma e DPOC, principalmente em fumantes e ex-fumantes.
 Menor percepção da dispnéia pelo idoso e conseqüente retardo na procura de cuidados médicos.
 Declínio significativo da função cognitiva.
 Menor probabilidade de atopia no idoso.
 Achar que todos os sintomas estão relacionados à velhice.

A asma do idoso pode ser classificada em dois grupos: 1) Asma recorrente, com início na juventude, que persiste ou volta a manifestar-se na terceira idade, havendo relatos de retorno da doença aos 80 ou mesmo aos 90 anos de idade (10-13) e, 2) Asma de início tardio, após os 60 anos de idade, ou posterior.
À medida que o indivíduo envelhece, a asma tende a tornar-se mais persistente e a apresentar aumento progressivo no grau de obstrução. Os idosos com asma apresentam maior utilização da rede de saúde, maior número de internações hospitalares e em UTI, tempo de permanência internado mais longo, com maior risco de morte por asma.

- DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da asma no idoso é similar ao de qualquer outra faixa de idade. É baseado na anamnese, na presença de sinais e sintomas típicos da doença (dispnéia, sibilos, opressão torácica e tosse) e nos exames da função pulmonar. Existem, entretanto, certas peculiaridades que devem ser salientadas.
 Acredita-se que aproximadamente 50% dos casos de asma com início na terceira idade ocorram durante ou imediatamente após uma infecção respiratória.
 O tempo médio de infecção pelo rinovírus que em crianças e adultos oscila entre 9,5 e 11 dias é mais longo no idoso, alcançando 16 dias.
 Os eventos que desencadeiam exacerbações agudas de asma em qualquer idade são os mesmos, porém a sensibilidade aos alérgenos inalados é menos prevalente no idoso, especialmente na asma de início tardio. A asma no idoso parece ser por natureza menos alérgica.
 A associação da asma com marcadores alérgicos não é clara no idoso. Pacientes idosos quase não demonstram sensibilidade aos aeroalérgenos nos testes cutâneos.
 Mudanças fisiológicas que ocorrem no pulmão com o progredir da idade podem interagir com aquelas relacionadas à fisiopatologia da asma, agravando-a.
 A obstrução irreversível é mais provável de ocorrer se a asma no idoso for severa e prolongada.

CLASSIFICAÇÃO DA ASMA QUANTO À GRAVIDADE

TRATAMENTO DA ASMA AGUDA OU CRONICA EM CRIANÇAS < 5 ANOS DE IDADE 

TRATAMENTO DA ASMA AGUDA OU CRONICA EM ADULTOS E CRIANÇAS > 5 ANOS DE IDADE

MEDIDAS DE EDUCAÇÃO

PLANO DE AÇÃO DE ACORDO COM O PICO DE FLUXO EXPIRATÓRIO

Nome _____________________________ Data ________________
Médico: ___________________________
Para controlar a sua asma você necessita estar informado a respeito dos sintomas de sua doença, quais os medicamentos necessários para controlá-la, como utilizar o medidor de pico de fluxo, como obter o seu valor teórico utilizando tabelas e como interpretar seus resultados (com a ajuda de seu médico).

ZONA VERDE

A - Sua ZONA VERDE é __________ , que corresponde a 80 a 100% de seu melhor resultado de PFE.
1. Respiração normal, sem tosse, sibilos ou aperto no peito durante o trabalho, escola, exercícios ou brincadeiras.
2. Manter medicamentos prescritos em seu plano diário.

ZONA AMARELA

B - Sua ZONA AMARELA é ________, que corresponde a 50 a 80% de seu melhor resultado de PFE.
1. Os sintomas da asma estão presentes (tosse, sibilos e aperto no peito).
2. O PFE caiu abaixo de _______ ou ocorre:
 Maior necessidade de medicação para alívio da obstrução brônquica.
 Sintomas de asma exacerbados ao despertar.
 Despertar noturna com sintomas de asma.
MEDIDAS A TOMAR
Inalar _____ doses de ___________________ (spray de resgate). Repita esta dose a cada 20 minutos, por mais _____ vezes. Use _____ doses regularmente a cada 4 a 6 horas nos próximos 2 dias.
Inalar _____ doses de ___________________(antiinflamatório) _____ vezes por dia.
Iniciar/aumentar tratamento com corticóide por via oral: _____ mg de ____________ às _____ h.
Entre em contato com seu médico, ou vá direto ao serviço de emergência para melhor avaliação.

ZONA VERMELHA

C - Sua ZONA VERMELHA é _____, que corresponde a 50% ou menos de seu melhor valor de PFE. PERIGO!!!
1. O PFE está muito baixo, você provavelmente se sente pior, apesar das medidas tomadas acima na Zona Amarela.


Medidas a Tomar
Inale _____ doses de ___________________ (spray de resgate). Repetir esta dose a cada 20 minutos por mais _____ vezes.
Iniciar/aumentar tratamento com corticóide por via oral: _____ mg de ____________ às _____ h.
Entre em contato com seu médico imediatamente! Se você não conseguir contatar seu médico, vá direto ao serviço de emergência.

Chame seu médico em QUALQUER OCASIÃO que você apresente os seguintes sintomas:
Sua asma piora apesar de você estar tomando corticóide oral
ou
Se o broncodilatador de curta duração de ação não o alivia por pelo menos 4 horas
ou
Se o seu PFE mantém-se em 50% de seu melhor valor pessoal (ou mais baixo) mesmo quando você cumpre seu plano de tratamento.

NÚMEROS DE TELEFONES IMPORTANTES

Consultório Médico: ____________________

Residência do Médico: ____________________

Serviço de Emergência: ____________________

Serviço de Ambulância: ____________________




CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE A ASMA

A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas. O seu tratamentovisa primariamente à reversão e prevenção da inflamação.
As vias aéreas na asma crônica apresentam alterações estruturais que consistem em dano epitelial (descamação), aumento no número de células caliciformes, depósito de densa camada de colágeno sob a membrana basal, aumento da vascularização e aumento do volume da musculatura lisa brônquica.
A predisposição genética é um importante componente na atopia e na asma.
O ambiente intra-uterino predispõe uma resposta imune atópica a todas as crianças.
Poluentes ambientais como a fumaça do cigarro (em ambiente fechado) e partículas de diesel aumentam a resposta atópica.
Os pacientes asmáticos desenvolvem variados graus de broncoconstrição a baixas concentrações de agonistas inaláveis. Alguns termos são utilizados para descrever este fenômeno como: hiper-responsividade, hipersensibilidade, hiper-responsividade.
Outros agentes desencadeantes como os irritantes e o exercício produzem sintomas de asma, porque as vias aéreas estão inflamadas e hiper-responsivas. Estes estímulos não induzem a inflamação crônica das vias aéreas. São conhecidos como incitadores da asma.
A asma é mais bem classificada como episódica e persistente. A episódica pode entrar em remissão, sendo a persistente uma doença irreversível, para a qual não existe cura.
O diagnóstico da asma baseia-se em: a) detalhada anamnese, b) exame espirográfico para confirmar a obstrução reversível das vias aéreas, após uso de broncodilatador β2-agonista de curta duração, c) monitoramento do pico de fluxo expiratório para detectar a espontânea reversibilidade da obstrução das vias aéreas, não demonstrada com o teste de broncodilatação efetuado no laboratório de fisiopatologia respiratória.
Os sintomas associados à piora da asma são a dispnéia, a sibilância, a tosse e o despertar noturno, embora a percepção destes sintomas não seja um reflexo exato do estado das vias aéreas.
A sibilância persistente na infância está relacionada à história materna de asma e ao desenvolvimento de atopia pela criança.
A asma em adultos pode tornar-se crônica e irreversível, mesmo em ausência de tabagismo.
O tabagismo materno está associado a uma prevalência significativamente maior de sibilância na primeira infância.
O início do hábito tabágico na adolescência aumenta o risco de desenvolver asma.
Na primeira infância a asma é mais freqüente em meninos. As meninas são mais propensas a asma persistente na transição para a idade adulta.
A gravidade clínica da asma na infância é um prenúncio de persistência da asma na idade adulta.
Pacientes alérgicos expostos a altas concentrações de alérgenos, aos quais já estão sensibilizados, apresentam maior risco para asma aguda severa.
Os carpetes constituem fator de risco para alergia e asma.
A remoção de animais do interior da casa é uma medida muito eficaz, significando importante redução na concentração e exposição aos alérgenos, principalmente dos gatos.
O exercício físico, com as precauções para evitar o desencadeamento da crise de asma, deve ser visto como uma prática salutar, devendo ser estimulado, em paralelo ao tratamento, visando à melhora da qualidade de vida e a reabilitação na asma.
A utilização de drogas imunossupressoras na asma deve ser rigorosamente monitorizada por médicos com experiência comprovada.
A via preferida para o tratamento com broncodilatadores é a inalatória, utilizando aparelhos aerossóis (spray ou “bombinha”) ou dispositivos inaladores de pó seco.
Tão importante quanto a terapêutica farmacológica é a educação do paciente objetivando o conhecimento pleno de sua doença, sabendo reconhecer o agravamento de seu quadro clínico, bem como a capacidade de automanuseio (previamente determinado pelo médico assistente, por escrito), visando à redução da morbidade e mortalidade.
Mulheres com asma devem ser encorajadas a amamentar.
As medicações para a asma devem ser utilizadas normalmente durante a lactação.
A homeopatia não pode ser recomendada para o tratamento da asma nas bases de evidências atuais.
A asma no idoso parece ser por natureza menos alérgica. A proporção de pacientes com asma que são atópicos varia inversamente com a idade: 80% nas crianças; 50% entre 20-40 anos e menos de 20% após os 50 anos.


AULA PRÁTICA

PARTE I:
- Ginástica da respiração em colchonetes:
1- Inspira 8 tempos (com contagem)
Expira 8 tempos;
2- Inspira e expira soltando em “sss”;
3- Inspira e expira soltando em “chchch”;
4- Com paradas (segurando o ar).

PARTE II:
- Atividades recreativas / lúdicas
1- Assopra bolinha: em duplas ou quartetos, cada um com 1 arco e 1 bolinha de papel. Uma dupla de cada lado, tem que fazer a bolinha chegar do lado oposto do arco assoprando;
2- Corrida da bexiga: estafeta (corre, enche até estourar a bexiga e volta para o final da coluna);
3- Corrida da bolinha de papel (com e sem obstáculo); estafeta: vai assoprando a bolinha no chão até um ponto determinado e volta;
4- Corrida da bexiga: estafeta (assoprando a bexiga até um ponto e volta, não pode deixar cair no chão);

PARTE III:
- Alongamento final com ênfase em respiração.



REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

TELLES FILHO, P.A. Asma Brônquica. Disponível em: www.asmabronquica.com.br. Acesso em: 27/04/2004.

QUAGLIATO JUNIOR, R. Como enfrentar a bronquite e a asma. São Paulo: Ícone.